Poleg tehnologije je sinteza glikozidov vedno zanimala znanost, saj gre za zelo pogosto reakcijo v naravi. Nedavni članki Schmidta in Toshime ter Tatsute, pa tudi številne reference, navedene v njih, so komentirale širok spekter sintetičnih potencialov.
Pri sintezi glikozidov se večsladkorne komponente kombinirajo z nukleofili, kot so alkoholi, ogljikovi hidrati ali beljakovine. Če je potrebna selektivna reakcija z eno od hidroksilnih skupin ogljikovega hidrata, je treba v prvem koraku zaščititi vse druge funkcije. Načeloma lahko encimski ali mikrobni procesi zaradi svoje selektivnosti nadomestijo kompleksne korake kemične zaščite in deprotekcije za selektivno odstranjevanje glikozidov v regijah. Vendar pa zaradi dolge zgodovine alkil glikozidov uporaba encimov pri sintezi glikozidov ni bila široko raziskana in uporabljena.
Zaradi zmogljivosti ustreznih encimskih sistemov in visokih proizvodnih stroškov encimska sinteza alkil poliglikozidov ni pripravljena za nadgradnjo na industrijsko raven, zato se daje prednost kemičnim metodam.
Leta 1870 je M.A. Colley poročal o sintezi "acetoklorhidroze" (1, slika 2) z reakcijo dekstroze (glukoze) z acetil kloridom, kar je sčasoma vodilo do zgodovine poti sinteze glikozidov.

Tetra-0-acetil-glukopiranozil halogenidi (acetohaloglukoza) so se kasneje izkazali za uporabne intermediate za stereoselektivno sintezo čistih alkil glukozidov. Leta 1879 je Arthurju Michaelu uspelo pripraviti dokončne, kristalizirajoče aril glikozide iz Colleyjevih intermediatov in fenolatov (Aro-, slika 2).
Leta 1901 je Michaelova sinteza širokega spektra ogljikovih hidratov in hidroksilnih aglikonov, ko sta W. Koenigs in E. Knorr predstavila svoj izboljšan postopek stereoselektivne glikozidacije (slika 3). Reakcija vključuje substitucijo SN2 na anomernem ogljiku in poteka stereoselektivno z inverzijo konfiguracije, pri čemer na primer nastane α-glukozid 4 iz β-anomera aceobromoglukoznega intermediata 3. Koenigs-Knorrova sinteza poteka v prisotnosti srebrovih ali živosrebrnih promotorjev.

Leta 1893 je Emil Fischer predlagal bistveno drugačen pristop k sintezi alkil glukozidov. Ta postopek je danes dobro znan kot »Fischerjeva glikozidacija« in obsega kislinsko katalizirano reakcijo glikoz z alkoholi. Kljub temu bi moral vsak zgodovinski zapis vključevati tudi prvi Gautierjev poskus pretvorbe dekstroze z brezvodnim etanolom v prisotnosti klorovodikove kisline leta 1874. Zaradi zavajajoče elementarne analize je Gautier verjel, da je dobil »diglukozo«. Fischer je kasneje dokazal, da je Gautierjeva »diglukoza« v resnici predvsem etil glukozid (slika 4).

Fischer je pravilno definiral strukturo etil glukozida, kar je razvidno iz predlagane zgodovinske furanozidne formule. Pravzaprav so Fischerjevi glikozidacijski produkti kompleksne, večinoma ravnotežne mešanice α/β-anomerov in izomerov piranozida/furanozida, ki vsebujejo tudi naključno povezane glikozidne oligomere.
Zato posameznih molekularnih vrst ni enostavno izolirati iz Fischerjevih reakcijskih zmesi, kar je bil v preteklosti resen problem. Po nekaj izboljšavah te metode sinteze je Fischer za svoje raziskave uporabil Koenigs-Knorrjevo sintezo. S tem postopkom sta E. Fischer in B. Helferich leta 1911 prva poročala o sintezi dolgoverižnega alkil glukozida, ki kaže lastnosti površinsko aktivnih snovi.
Že leta 1893 je Fischer pravilno opazil bistvene lastnosti alkil glikozidov, kot je njihova visoka stabilnost proti oksidaciji in hidrolizi, zlasti v močno alkalnih medijih. Obe lastnosti sta dragoceni za alkil poliglikozide pri uporabi kot površinsko aktivne snovi.
Raziskave, povezane z reakcijo glikozidacije, še vedno potekajo in v zadnjem času je bilo razvitih več zanimivih poti do glikozidov. Nekateri postopki za sintezo glikozidov so povzeti na sliki 5.
Na splošno lahko kemijske glikozidacijske procese razdelimo na procese, ki vodijo do kompleksnih oligomernih ravnotežij pri kislinsko katalizirani izmenjavi glikozila.

Reakcije na ustrezno aktiviranih ogljikohidratnih substratih (Fischerjeve glikozidne reakcije in reakcije vodikovega fluorida (HF) z nezaščitenimi molekulami ogljikohidratov) in kinetično nadzorovane, ireverzibilne in predvsem stereotaksične substitucijske reakcije. Druga vrsta postopka lahko vodi do nastanka posameznih vrst in ne v kompleksnih mešanicah reakcij, zlasti v kombinaciji s tehnikami ohranjanja skupin. Ogljikovi hidrati lahko pustijo skupine na ektopičnem ogljiku, kot so atomi halogenov, sulfonili ali trikloroacetimidatne skupine, ali pa jih aktivirajo baze pred pretvorbo v triflatne estre.
V posebnem primeru glikozidacije v vodikovem fluoridu ali v mešanicah vodikovega fluorida in piridina (piridinijev poli[vodikov fluorid]) se glikozil fluoridi tvorijo in situ in se gladko pretvorijo v glikozide, na primer z alkoholi. Izkazalo se je, da je vodikov fluorid močno aktivirajoč, nerazgradljiv reakcijski medij; ravnotežna avtokondenzacija (oligomerizacija) se opazi podobno kot pri Fischerjevem procesu, čeprav je reakcijski mehanizem verjetno drugačen.
Kemično čisti alkilni glikozidi so primerni le za zelo posebne aplikacije. Alkilni glikozidi so bili na primer uspešno uporabljeni v biokemijskih raziskavah za kristalizacijo membranskih proteinov, kot je tridimenzionalna kristalizacija porina in bakteriorodopsina v prisotnosti oktil β-D-glukopiranozida (nadaljnji poskusi, ki so temeljili na tem delu, so Deisenhoferju, Huberju in Michelu leta 1988 podelili Nobelovo nagrado za kemijo).
Med razvojem alkil poliglikozidov so bile v laboratorijskem merilu uporabljene stereoselektivne metode za sintezo različnih modelnih snovi in za preučevanje njihovih fizikalno-kemijskih lastnosti. Zaradi njihove kompleksnosti, nestabilnosti intermediatov ter količine in kritične narave odpadnih produktov v procesu bi sinteze tipa Koenigs-Knorr in druge tehnike zaščitnih skupin povzročile znatne tehnične in ekonomske težave. Fischerjevi postopki so sorazmerno manj zapleteni in jih je lažje izvajati v komercialnem merilu, zato so prednostna metoda za proizvodnjo alkil poliglikozidov v velikem obsegu.