Sinteza glikozidov je poleg tehnologije že od nekdaj zanimiva tudi za znanost, saj je zelo pogosta reakcija v naravi. Nedavni dokumenti Schmidta ter Toshime in Tatsute, kot tudi številne reference, navedene v njih, so komentirali širok spekter sintetičnih potencialov.
Pri sintezi glikozidov se komponente več sladkorjev kombinirajo z nukleofili, kot so alkoholi, ogljikovi hidrati ali beljakovine, če je potrebna selektivna reakcija z eno od hidroksilnih skupin ogljikovih hidratov, morajo biti vse druge funkcije zaščitene v prvi korak. Načeloma lahko encimski ali mikrobni procesi zaradi svoje selektivnosti nadomestijo zapletene korake kemične zaščite in deprotekcije za selektivno pred glikozidi v regijah. Vendar pa zaradi dolge zgodovine alkilnih glikozidov uporaba encimov pri sintezi glikozidov ni bila široko raziskana in uporabljena.
Zaradi zmogljivosti ustreznih encimskih sistemov in visokih proizvodnih stroškov encimska sinteza alkil poliglikozidov ni pripravljena za nadgradnjo na industrijsko raven, zato se daje prednost kemičnim metodam.
Leta 1870 je MAcolley poročal o sintezi "acetoklorhidroze" (1, slika 2) z reakcijo dekstroze (glukoze) z acetil kloridom, kar je sčasoma vodilo v zgodovino poti sinteze glikozidov.

Kasneje je bilo ugotovljeno, da so tetra-0-acetil-glukopiranozil halidi (acetohaloglukoze) uporabni intermediati za stereoselektivno sintezo čistih alkil glukozidov. Leta 1879 je Arthurju Michaelu uspelo pripraviti določene arilne glikozide, ki jih je mogoče kristalizirati, iz Colleyjevih intermediatov in fenolatov. (Aro-, slika 2).
Leta 1901 je Michaelova sinteza širokega nabora ogljikovih hidratov in hidroksilnih aglikonov, ko sta W. Koenigs in E. Knorr predstavila svoj izboljšan postopek stereoselektivne glikozidacije (slika 3). Reakcija vključuje substitucijo SN2 pri anomernem ogljiku in poteka stereoselektivno z inverzijo konfiguracije, pri čemer nastane na primer α-glukozid 4 iz β-anomera aceobromoglukoznega intermediata 3. Koenigs-Knorrjeva sinteza poteka v prisotnosti srebra ali promotorji živega srebra.

Leta 1893 je Emil Fischer predlagal bistveno drugačen pristop k sintezi alkilnih glukozidov. Ta proces je zdaj dobro znan kot "Fischerjeva glikozidacija" in obsega kislinsko katalizirano reakcijo glikoz z alkoholi. Vsako zgodovinsko poročilo bi kljub temu moralo vključevati tudi prvi poročani poskus A. Gautierja leta 1874, da pretvori dekstrozo z brezvodnim etanolom v prisotnosti klorovodikove kisline. Zaradi zavajajoče elementarne analize je Gautier verjel, da je dobil "diglukozo". Fischer je kasneje dokazal, da je bila Gautierjeva »diglukoza« v resnici predvsem etil glukozid (slika 4).

Fischer je pravilno definiral strukturo etil glukozida, kot je razvidno iz predlagane zgodovinske furanozidne formule. Dejansko so Fischerjevi produkti glikozidacije kompleksne, večinoma ravnotežne mešanice α/β-anomerov in piranozidnih/furanozidnih izomerov, ki vsebujejo tudi naključno povezane glikozidne oligomere.
Zato posameznih molekularnih vrst ni lahko izolirati iz Fischerjevih reakcijskih zmesi, kar je bil v preteklosti resen problem. Po nekaj izboljšavah te sintezne metode je Fischer za svoje raziskave pozneje sprejel Koenigs-Knorrovo sintezo. Z uporabo tega postopka sta E.Fischer in B.Helferich leta 1911 prva poročala o sintezi dolgoverižnega alkilnega glukozida, ki je pokazal lastnosti površinsko aktivne snovi.
Fischer je že leta 1893 pravilno opazil bistvene lastnosti alkilnih glikozidov, kot je njihova visoka stabilnost proti oksidaciji in hidrolizi, zlasti v močno alkalnih medijih. Obe značilnosti sta dragoceni za alkil poliglikozide v aplikacijah površinsko aktivnih snovi.
Raziskave v zvezi z reakcijo glikozidacije še vedno potekajo in v nedavni preteklosti je bilo razvitih več zanimivih poti do glikozidov. Nekateri postopki za sintezo glikozidov so povzeti na sliki 5.
Na splošno lahko postopke kemične glikozidacije razdelimo na postopke, ki vodijo do kompleksnih oligomernih ravnovesij v kislinsko katalizirani glikozilni izmenjavi.

Reakcije na ustrezno aktiviranih substratih ogljikovih hidratov (Fischerjeve glikozidne reakcije in reakcije vodikovega fluorida (HF) z nezaščitenimi molekulami ogljikovih hidratov) in kinetično nadzorovane, ireverzibilne in predvsem stereotaksične substitucijske reakcije. Druga vrsta postopka lahko privede do nastanka posameznih vrst in ne v kompleksnih mešanicah reakcij, zlasti v kombinaciji s tehnikami ohranjevalnih skupin. Ogljikovi hidrati lahko zapustijo skupine na ektopičnem ogljiku, kot so atomi halogenov, sulfonilni ali trikloracetimidatne skupine, ali pa jih aktivirajo baze pred pretvorbo v triflatne estre.
V posebnem primeru glikozidacij v vodikovem fluoridu ali v mešanicah vodikovega fluorida in piridina (piridinium poli [vodikov fluorid]) nastanejo glikozil fluoridi in situ in se gladko pretvorijo v glikozide, na primer z alkoholi. Izkazalo se je, da je vodikov fluorid močno aktivirajoč, nerazgradljiv reakcijski medij; ravnotežna samokondenzacija (oligomerizacija) je opazna podobno kot pri Fischerjevem procesu, čeprav je reakcijski mehanizem verjetno drugačen.
Kemično čisti alkil glikozidi so primerni le za zelo posebne namene. Na primer, alkil glikozidi so bili uspešno uporabljeni v biokemičnih raziskavah za kristalizacijo membranskih proteinov, kot je tridimenzionalna kristalizacija porina in bakteriorodopsina v prisotnosti oktil β-D-glukopiranozida (nadaljnji poskusi, ki temeljijo na tem delu, vodijo do Nobelove nagrade nagrada za kemijo za Deisenhoferja, Huberja in Michela leta 1988).
Med razvojem alkil poliglikozidov so bile v laboratoriju uporabljene stereoselektivne metode za sintezo različnih modelnih snovi in ​​preučevanje njihovih fizikalno-kemijskih lastnosti zaradi njihove kompleksnosti, nestabilnosti intermediatov ter količine in kritične narave procesa. odpadki, sinteze tipa Koenigs-Knorr in druge tehnike zaščitnih skupin bi povzročile znatne tehnične in ekonomske težave. Postopki tipa Fischer so sorazmerno manj zapleteni in jih je lažje izvajati v komercialnem obsegu in zato so prednostna metoda za proizvodnjo alkil poliglikozidov v velikem obsegu.